试管婴儿新药临床研究_生物探索：《柳叶刀》刊登中国科学家新成果提高试管婴儿成功率

苏州2019年3月1日电/美通社/--目前全国有超过5000万不孕不育患者面临生育问题，即平均每8对育龄夫妇中就有1对面临生育方面的困难，不孕不育率接近15%。辅助生殖技术的出现，给很多不孕不育家庭带来了希望。
顶级医学期刊《柳叶刀》发表中国科学家最新成果，帮助不孕不育患者显著提高试管婴儿成功率。
2月28日，顶级医学期刊《柳叶刀》（影响因子：53.254）发表了一篇中国科学家的最新科研成果--可显著提高试管婴儿成功率。这篇题为“体外受精冷冻单个囊胚移植与新鲜单囊胚移植的比较”(Frozenversusfreshsingleblastocysttransferinovulatorywomen:amulticenter,randomizedcontrolledtrial)的最新文章，揭示了冷冻单胚移植可以显著提高胚胎的着床率，为单囊胚移植策略提供了极具价值的循证依据。
据生物探索了解，这项成果是由山东大学陈子江教授团队完成的又一项全国多中心前瞻性随机对照临床研究，是关于“全胚冷冻策略”（Freeze-onlystrategy）的又一重大突破（前两项研究于2016年和2018年已发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》）。值得注意的是，《柳叶刀》同期发表了美国生殖医学协会（ASRM）主席ChristosCoutifaris教授的专题评论，全面总结了山东大学领衔的关于“全胚冷冻策略”的一系列研究成果，充分肯定了该团队的系列研究成果对国际生殖医学临床决策的重要贡献。为此，生物探索有幸采访了陈子江团队。
什么是全胚冷冻策略？
胚胎移植是“试管婴儿”过程中的关键一步，而“全胚冷冻策略”是一种全新的胚胎移植理念，即冷冻全部的胚胎，避免在促排卵的高雌激素环境移植，择期在生理周期移植解冻复苏的胚胎。
但这个方案一直缺少高质量的循证证据和临床结局观察，存在很大的争议。陈子江教授近年来组织了多项全国多中心的随机对照临床研究，致力于论证和分析不同人群冷冻胚胎移植和新鲜周期移植的结局，并获得了宝贵的临床研究结果，在国内外产生重大的影响。
冷冻单胚移植可提高试管婴儿成功率
在这项新研究中，陈子江团队再一次走在前沿--评估了冷冻单胚移植与新鲜单胚移植对“试管婴儿”成功率的影响。陈子江团队向生物探索介绍道，他们与国际知名专家宾州立大学RichardSLegro教授与耶鲁大学张和平教授合作，成立了学术指导委员会，精心制定了“冷冻与新鲜单囊胚移植的有效性与安全性研究”方案，并在国内21家临床中心展开大规模临床研究。
研究共纳入接受体受精-胚胎移植（试管婴儿）治疗的1650例不孕受试者。结果发现，与传统的新鲜单囊胚移植比较，全胚冷冻后的单囊胚移植可显著提高胚胎着床率、妊娠率及活产率，以及单胎新生儿的出生体重，显著改善了“试管婴儿”的母婴安全和临床结局，为单囊胚移植策略提供了极具价值的循证依据。
需要谨慎的是，研究团队也观察到冷冻复苏单囊胚移植的母亲子痫前期风险略有增加，这给该方案的临床应用提出了重要警示，给胚胎培养和低温冷冻技术提供了更为广阔和深刻的研究探索空间。
随着科学的发展和辅助生殖技术的进步，未来势必会有更多的科学家去尝试和突破，为更多的不孕不育家庭带来福音，希望每个家庭都能实现生育梦想。
关于陈子江教授
陈子江教授
陈子江教授现任山东大学副校长、齐鲁医学院院长、山东省立医院妇产科主任、山东大学附属生殖医院首席专家。近年来，陈子江教授组织了多项全国多中心的随机对照临床研究，以充足的样本量、严谨的设计和实施、详实可靠的数据，论证和分析了不同人群冷冻胚胎移植和新鲜周期移植的结局，获得了宝贵的临床研究结果，前两项研究的结果连续在《新英格兰医学杂志》发表，在国内外产生重大的影响，为全球同行多次引证，被国际权威专家高度评价，并为国内生殖医学界的临床研究培训了一批优秀的人才队伍，使中国跻身于国际临床研究的前列地位。
参考资料：
山东大学生殖医学研究成果在《柳叶刀》发表
Frozenversusfreshsingleblastocysttransferinovulatorywomen:amulticentre,randomisedcontrolledtrial

试管婴儿新药临床研究_脊髓性肌萎缩症(SMA)首个口服药！罗氏Evrysdi治疗2年持续改善运动功能和存活率，在中国已进入审查

罗氏（Roche）近日公布了口服药物Evrysdi（risdiplam）治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）全球性2/3期FIREFISH研究第2部分新的2年数据。
数据显示，在12个月至24个月期间，Evrysdi继续改善运动功能，包括无支撑坐立的能力。研究还表明，Evrysdi继续提高存活率，提高口服喂养能力，减少对永久性通气的需要。探索性数据表明，与1型SMA的自然病程相比，Evrysdi继续改善吞咽能力、减少住院率。Evrysdi的安全性符合其既定的安全状况。这些长期数据建立在FIREFISH研究第2部分的一年期关键发现的基础上，并将在2021年4月17日至22日举行的第73届美国神经病学学会（AAN）年会上发布。
SMA是导致婴幼儿死亡的首要遗传因素，5q-SMA是最常见的类型，该病可导致肌肉无力和进行性运动功能丧失，存在着重大的未满足医疗需求。
Evrysdi于2020年8月获得美国FDA批准，用于治疗年龄≥2个月的SMA儿童和成人患者。2021年3月，Evrysdi获得欧盟批准，治疗年龄≥2个月、临床诊断为1型/2型/3型SMA或携带1-4个SMN2拷贝的5q型SMA患者。截至目前，Evrysdi已在39个国家获得批准，并在另外33个国家提交了上市申请，包括中国。
Evrysdi是第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法。该药是一种液体制剂，可在家通过口服或饲管给药，每日一次，该药可用于治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。
Evrysdi是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。SMN蛋白遍布全身，对维持健康的运动神经元和运动至关重要。来自2项关键临床试验的数据证实，Evrysdi对2个月及以上的婴儿、儿童、成人患者均有效，在不同年龄和疾病严重程度（包括1型、2型、3型）SMA患者中均使运动功能获得临床意义的改善。接受Evrysdi治疗的婴儿，能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒钟，这是SMA疾病自然病程中无法实现的关键运动里程碑。此外，与自然病史相比，Evrysdi还提高了无永久通气生存率。
FIREFISH研究调查员、哈佛医学院神经学教授、波士顿儿童医院SMA项目主任BasilDarras博士表示：“1型SMA的自然病程告诉我们，可悲的是，如果不治疗，儿童在没有支撑的情况下永远坐不住，通常在2岁以后就无法存活。令人鼓舞的是，婴儿在接受了12个月的Evrysdi治疗后，病情继续好转，2年来接受Evrysdi治疗的婴儿中，有2倍的婴儿能够在没有支撑的情况下至少坐立5秒钟。接受Evrysdi治疗的婴儿在运动功能方面也有一系列的改善，通常由疾病进展引起的严重事件减少，如需要永久性通气或住院治疗，存活率提高。”
SMA男孩
FIREFISH研究的主要终点是婴儿在12个月时能够在没有支撑的情况下至少坐立5秒钟的百分比。数据显示，在治疗12个月时，接受Evrysdi治疗的婴儿在没有支撑的情况下至少能坐5-30秒。24个月的数据显示，与第12个月相比持续改善：采用贝利婴幼儿发育量表第三版（BSID-III）大运动量表进行衡量，24个月时有61%（25/41）、12个月时有29%（12/41）能够在没有支撑的情况下坐至少5秒，24个月时有44%（18/41）、12个月时有17%（7/41）能够在没有支撑的情况下坐至少30秒。重要的是，接受Evrysdi治疗的婴儿在24个月时仍能保持口服喂养的能力（92%；35/38）。此外，探索性数据表明，吞咽能力维持相似（95%；36/38）。在疾病自然病程中，年龄超过12个月的1型SMA婴儿通常需要喂养支持。
治疗24个月后，93%的婴儿（38/41）存活。83%的婴儿（34/41）在24个月后存活并脱离永久性通气，与疾病自然病程相比表现改善。在12个月到24个月之间没有新的死亡病例。而如果不进行治疗，婴儿死亡或永久性通气的中位年龄为13.5个月。此外，与疾病自然病程相比，使用Evrysdi治疗的第二年住院人数较少，34%的婴儿（14/41）在24个月的治疗期间不需要住院。其他研究结果表明，Evrysdi在第24个月和第12个月继续改善根据Hammersmith婴儿神经学检查量表2（HINE-2）的指标，包括能够直立头部（63%vs44%）、从仰卧转为俯卧（44%vs10%）、支撑站立（15%vs5%）和行走（4%vs2%）。CHOP-INTEND总评分也持续改善，到第24个月达到40分以上的患者比例（76%；31/41）高于第12个月（56%；23/41）。在疾病的自然病程中，1型SMA患儿很少能达到40分的总分。
研究中，观察到的不良事件和严重不良事件与以前的研究一致。最常见的不良反应为上呼吸道感染（54%）、肺炎（46%）、发热（44%）、便秘（29%）、鼻咽炎（17%）、支气管炎（15%）、腹泻（15%）和鼻炎（12%）。在FIREFISH研究第2部分的第1个和第2个12个月期间，严重肺炎的发病率下降了大约3倍。最常见的严重不良事件是肺炎（39%）和呼吸窘迫（7%）。无药物相关不良事件导致退出或治疗中止。
risdiplam化学结构
Evrysdi是一种口服液体，其活性药物成分risdiplam是一种运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明，SMA是一种多系统疾病，SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平，已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。
作为与SMA基金会及PTCTherapeutics公司合作的一部分，罗氏领导了Evrysdi的临床开发。目前，在临床试验、同情使用和现实环境中，有3000多名患者接受了Evrysdi治疗。
作为SMA领域一项大规模、广泛、稳健临床试验项目的一部分，Evrysdi正在超过450人中进行研究。该项目涵盖了2个月大的婴儿到60岁的老年人，他们有不同的症状和运动功能，例如脊柱侧凸或关节挛缩，也包括先前接受过其他SMA疗法的患者。该药的临床试验人群旨在代表广泛的、现实世界中的SMA疾病人群，目的是确保所有适合的患者都能获得治疗。
当前，罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究（SUNFISH、FIREFISH、JEWELFISH、RAINBOWFISH），评估Evrysdi治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。
Spinraza：全球首个SMA治疗药物，已在中国获批
SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，该病是一种相对常见的“罕见病”，在新生儿中的患病率为1：6000-1:10000。据相关报道，目前中国SMA患者人数大约3-5万人。
2016年12月，来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza（nusinersen）获批，成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。
2019年5月，来自诺华的基因疗法Zolgensma（onasemnogeneabeparvovec）获批，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，可解决SMA的根本病因，有望长期改善患者生存质量。
在中国市场，Spinraza于2019年2月底获批，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者的治疗。此次批准，使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。

试管婴儿新药临床研究_抗RHD免疫球蛋白（RHOIMMUNE）临床研究

不孕不育和试管婴儿检查中有一项抗体检查组合，包括抗精子抗体(AsAB)、抗心磷脂抗体(ACA)、抗卵巢抗体(AoAB)、抗子宫内膜抗体(EmAB)、抗透明带抗体(AzAB)等，如果其中有1～3个抗体阳性，你是否很担心?当你寻遍各大医院，医生的解释和建议多种多样，你是否更苦恼，到底何去何从呢?
经过30多年的研究发现，试管婴儿成功率的影响因素比较多，自身抗体的阳性除了可能与不孕和复发性流产有关外，还会影响试管婴儿的成功率。
自身免疫抗体包括抗甲状腺抗体、抗精子抗体(AsAB)、抗心磷脂抗体(ACA)、抗卵巢抗体(AoAB)、抗子宫内膜抗体(EmAB)、抗透明带抗体(AzAB)等。
自身免疫抗体是自身某些物质，例如甲状腺素、精子、磷脂、肾脏等，突破原有的屏障局限，进入全身血循环中，处于异常过敏状态的B淋巴细胞，误以为是外来异物而引起剧烈的免疫反应，产生各种相应的抗体，在T淋巴细胞协同下，攻击和破坏对应的正常组织，造成自身免疫性疾病。这真是大水冲了龙王庙，自家不认自家人。

生殖系统本来是处于封闭的自身环境中，但对于自身免疫亢进的不孕患者，可以产生许多特异的抗体，造成对生育力的影响。
例如子宫内膜异位症，有50%的自身免疫抗体阳性;有一类卵巢早衰患者，抗卵巢的抗体水平很高。但是由于目前对自身免疫抗体大多采用普通酶标免疫法测试，检测结果并不特异和稳定。所以医生一般会关注多个抗体阳性的情况，提示自身免疫状态比较活跃。自身免疫抗体阳性也并不代表患了自身免疫性疾病。

一、单一自身免疫抗体阳性
1抗精子抗体阳性对试管婴儿的影响
有的研究报道，女性血清中AsAB阳性患者精卵结合率受到明显的影响，而卵子成熟度和高评分胚胎的比例没有明显差异。但另有研究提示精液、血清、卵泡液中AsAB水平和试管婴儿妊娠结局可能无关。精液中AsAB阳性组和阴性组相比，妊娠率没有显著差异。
2抗卵巢抗体阳性对试管婴儿的影响
不孕症妇女中AoAB的阳性率高达36.7%～59.7%，有报道初次接受试管婴儿治疗的患者，AoAB阳性者的妊娠率为10.53%，明显低于抗体阴性者的31.72%，推测可能抗卵巢抗体影响精卵结合和卵子分裂的过程，从而影响试管婴儿的结局。
3抗子宫内膜抗体阳性对试管婴儿的影响
推测EmAB与子宫内膜组织结合，导致子宫内膜功能障碍，主要影响试管婴儿中胚胎种植环节。
对不明原因不孕女性行试管婴儿治疗妊娠结局的分析，EmAB阳性组与阴性对照组之间生化妊娠率差异无显著性，抗体阳性组流产率显著增高，持续妊娠率低于阴性对照组。
4抗心磷脂抗体阳性对试管婴儿的影响
抗心磷脂抗体(ACA)是一组研究最多的针对各组磷脂的自身抗体，对于抗心磷脂抗体阳性患者建议进一步行ACA IgG及IgM检查，如阳性建议进一步诊治。
抗心磷脂抗体阳性明显影响试管婴儿的结局，导致子宫微血管血栓形成，胚胎滋养层细胞功能改变，影响胚胎种植、胎盘形成和早期胚胎发育，引起不孕、早期流产或试管婴儿反复种植失败。抗心磷脂抗体阳性患者行试管婴儿的精卵结合率、妊娠率、胚胎种植率显著低于抗体阴性组，而且流产率显著升高，因此抗心磷脂抗体对试管婴儿结局产生负面作用。

二、多个自身抗体阳性对试管婴儿的影响
一项研究分析了3种自身免疫抗体(抗心磷脂抗体、抗卵巢抗体和抗精子抗体)对试管婴儿结局影响，发现阳性抗体种类越多，其妊娠率越低，3种抗体可能通过不同机制作用于胚胎着床及着床后的早期发育阶段，共同降低试管婴儿的成功率。
另一项研究分析了4种自身免疫抗体阳性(抗心磷脂抗体、抗甲状腺抗体、HCG抗体和抗子宫内膜抗体)对试管婴儿结局影响，抗体阳性组虽然在临床妊娠率和胚胎种植率差异无显著性，但阳性组流产率均高于阴性对照组，持续妊娠率低于阴性对照组。
多个临床研究表明对抗体阳性患者，在试管婴儿周期治疗前应用强的松免疫抑制药和阿司匹林抗凝药可以改善反复试管婴儿失败，特别是多个抗体阳性患者。
我们中心长期以来，对自身免疫抗体阳性的患者，口服强的松5～10mg/日，和阿司匹林25mg/日，从月经前一个星期开始，直至怀孕3个月。

对本生殖中心2012年～2013年7,827个试管婴儿周期进行了分析，统计了AsAb、AoAb、EmAb及ACA四种抗体与临床妊娠率和流产率关系。结果发现：
(1)任一种抗体阳性组临床妊娠率和流产率均没有显著差异;
(2)两种AsAb和EmAb阳性组临床妊娠率显著高于阴性组，流产率两组没有差别;AoAb和EmAb阳性组临床妊娠率显著高于阴性组，而流产率显著高于阴性组;
(3)三种抗体AsAb、AoAb和EmAb阳性组临床妊娠率显著高于阴性组，阳性组流产率显著高于阴性组。
总之，自身免疫抗体对试管婴儿存在多方面影响，研究者们已在自身免疫抗体影响试管婴儿结局的机理方面做了大量探索。大多数研究认为，自身免疫抗体对试管婴儿存在许多负面作用。对于多个自身免疫抗体阳性患者重点关注，及时干预，从而提高妊娠率，减少流产率，同时对于单一抗体阳性患者避免过度治疗。

试管婴儿新药临床研究_生物探索：《柳叶刀》刊登中国科学家新成果提高试管婴儿成功率

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试管婴儿新药临床研究_脊髓性肌萎缩症(SMA)首个口服药！罗氏Evrysdi治疗2年持续改善运动功能和存活率，在中国已进入审查

试管婴儿新药临床研究_抗RHD免疫球蛋白（RHOIMMUNE）临床研究